2024年5月16日Nature头条

标题： 实验性的肥胖症药物具有双重减肥效果

副标题：候选减肥药物的小鼠实验说明该迅速发展的领域仍有改进空间

附图：研究者在小鼠实验中使用与Wegovy（一种司美格鲁肽药物）相似的肽，在小鼠身上展现出了更有效的减肥活性

主要内容：

 随着减肥药物帮助人们瘦下来，研究人员正努力利用其受欢迎程度开发更多的减肥药研究管线。最新的竞争者采用了特洛伊木马的方式，将一个小分子隐藏在已经用于减肥药的肠道激素类似肽中，对脑中控制食欲的细胞造成双重打击。

 最新的研究在小鼠以及大鼠中证明了这种药物的作用，相关研究今日被发表在《自然》杂志上。

 “这是一篇强有力的文章，” 加拿大多伦多西奈山医院的内分泌学家Daniel Drucker说，他帮助揭露了如GLP-1和GIP这样的肠激素的角色。一鸣惊人的减肥药物司美格鲁肽和替西帕肽通过模仿激素发挥作用，通过结合脑部神经元上的受体来控制饥饿感。这个药物可以帮助人们减少15%到20%的体重。这篇文章提出，或许可以通过融合其他的药物来维持其体内的生物活性。

 “这项研究是很新奇的，” Drucker说。他并没有参与这项研究，但是为制药业提供咨询。当它被用于临床时，“让我们希望它的有效性可以在临床上得到证实。”他说。

 ——特洛伊疗法

 这个药物同时靶向GLP-1受体和NMDA受体，这是在2015年发现的脑部细胞与肥胖有关的离子通道蛋白。小分子阻断NMDA受体对于肥胖药物的研发者来说似乎是不可能的，因为这类化合物包含了像派对药和抗抑郁药氯胺酮这样的充满有害副作用的物质。

 但是哥本哈根大学的代谢专家Christoffer Clemmensen预见了一个通路。或许可以通过融合一个NMDA受体抑制剂到肠激素模拟物上来规避安全风险，使其只作用于神经元来控制食欲。

 为了达到这个目的，Clemmensen和他的同事添加了一个像GLP-1一样的肽，地佐环平到小分子上，来阻断NMDA受体。地佐环平于20世纪80年代被总部设在新泽西州拉韦的药企默沙东公司的研究人员发现，随后被放弃了。Clemmensen和他的团队发现在小鼠和大鼠上，GLP-1偏好神经元会摄取这个作为药物结合体的多肽，然后切断地佐环平载荷释放来阻断NMDA受体。（该团队中的一些成员在制造了司美格鲁肽的诺和诺德公司工作，虽然Clemmensen说他们只是在学术上有联系而与商业无关）

 “这真的创造了一个优化减肥的方法，”奥罗拉科罗拉多大学的生理学家Darleen Sandoval说，“这副图景描绘了我们人类在通过靶向大脑来控制肥胖这条路上走了多远。”，他在Nature上与人合著和关于这项研究的评论。

 使用地佐环平单独治疗小鼠会产生如发烧和多动的副作用，这个肽-药物结合体是安全的，提供了与司美格鲁肽相似的减肥效果。在小鼠预给药实验中，结合体表现出：一旦小鼠达到减肥的平台期，基于结合体药物其体重会进一步下降。

 “它与目前市面上最好的疗法具有竞争力”，Clemmensen说：“也许我们可以做的更好。”

 ——临床

 下一步，Clemmensen和同事将在哥本哈根创立Ousia制药，推动相关候选药物进入临床实验。这个有潜力的疗法被称作OP-216，由于既模仿GIP也模仿GLP-1这个疗法又更多的好处。Clemmensen说：“我们在2025年可以进入临床实验。”

 目前一系列减肥药的成功为下一代治疗方法树立了一个很高的标准。但是联合领导了2015年NMDA受体相关基因对于肥胖的影响研究的，哥本哈根大学的肥胖遗传学家Ruth Loos说：“这里肯定有更多的药物和靶标的空间。”不是每个人都可以用目前的方法来减重。肠激素类似物需要持续给药才有效果。

 制药行业提供咨询的Loo没有参与到最新的肽-药物结合体的研发，但是他希望这可以激励其他人去寻找创新的治疗肥胖的疗法。尤其是在减肥药市场预计在2030年达到1000亿美元的当下，数十种减肥药物已经进入临床阶段，很多都靶向GLP-1和GIP，研究人员正在寻找有前途的药物。

 到2035年预计世界上有一半的成年人都是有肥胖问题的，治疗肥胖对健康有广泛的好处，比如对心血管和抗炎的好处。这些药物的试验也正在进行中，用于治疗肾脏疾病、帕金森氏症和阿尔茨海默病以及与成瘾有关的行为，如饮酒和吸烟。

 “这些治疗不是每个都能成功的，”，Drucker说。但他补充说，足够的结果可能会重塑治疗领域。“这将是一场令人着迷的比赛。”

 “当我2013年开始研究肥胖，没人对其感兴趣。” Clemmensen说。但是现在，他补充道，所有的活动都有些疯狂。

词汇表：

burgeoning adj. 迅速发展的

potent adj. 有力的

capitalize v. 利用

bulking up 增加体重

Trojan horse 特洛伊木马

appetite n. 食欲

endocrinologist n. 内分泌学家

glucagon n.胰高血糖素

insulinotropic adj. 促胰岛素的

blockbuster n. 一鸣惊人的事物

semaglutide n. 司美格鲁肽（诺和诺德公司研制，商品名：Wegovy）

tirzepatide n.替西帕肽（礼来公司研制的降糖药，商品名：Zepbound）

hunger pangs 饥饿感

eke vt. 竭力维持

novelty n. 新奇性

antidepressant adj. 抗抑郁的

ketamine n. 氯胺酮

riddled adj. 充斥的

speculate v. 推测

sidestep vt.回避

physiologist n.生理学家

commentary n. 评论

plateau n. 停滞期

consulted for 为……提供咨询

up-and-coming adj.有前途的

cardiovascular adj. 心血管的

原文链接：https://doi.org/10.1038/d41586-024-01433-6