2024年5月8日 Nature头条
标题： 骇进免疫系统可以延缓衰老——这是如何做到的？
主要内容：
西班牙巴塞罗那Bellvitge生物医学研究所的干细胞研究者Carolina Florian，在一次实验中发现她用于修复干细胞内蛋白结构组织的药物似乎使得老鼠变年轻了。自从其他两个实验室重复出了她的结果，这使她更加确信了她的发现。Florian发现的靶点位于造血干细胞(HS Cell)上，这种细胞可以分化出所有的免疫细胞。随着血液循环，这种细胞会影响全身的所有器官。随着年龄的增长，造血干细胞产生的髓质免疫细胞和淋巴样免疫细胞会失衡，修复这种失衡可以解决许多衰老问题。
在三月，有其他团队宣布修复这两种免疫细胞的失衡可以增强机体对于疫苗的响应能力。其他科学家也用不同的实验得出了同样的结论：使免疫系统变年轻可以使机体变年轻，至少在老鼠上是这样。虽然这种想法很有吸引力，但是想将这个研究成果运用于临床仍旧困难重重。斯坦福医学院的Sebastiano说：“通过逆转免疫系统衰老来逆转衰老是非常具有吸引力的，但是我们仍然需要小心地探索。” 探索的先锋们将目光聚焦在风险较低但是价值较高的研究目标上，提升免疫系统对疫苗和癌细胞的反应。
人类的免疫系统是十分复杂的庞然大物，各种细胞和分子交错在一起一同对抗感染、帮助治愈伤口、清除具有威胁的具有癌变风险的细胞。随着衰老，人们容易得各种疾病，而且疫苗对人们的保护效力也会减弱。
免疫系统的组成有两部分——先天免疫系统和后天免疫系统。先天免疫系统用于杀死入侵的病原体，而后天免疫系统可以更精确地杀死外来的细菌、病毒，并且分泌抗体来对付它们。骨髓中的造血干细胞分化出两套的免疫细胞——髓质免疫细胞和淋巴样免疫细胞，从而进一步地分化。淋巴样免疫细胞主要用于适应性免疫，比如会产生抗体的B细胞、会攻击入侵者和编码复杂免疫应答的T细胞、会摧毁被感染细胞的自然杀伤细胞。而髓质免疫细胞则主要参与先天免疫。
免疫系统最早的改变自从青春期就开始了，人们的胸腺就开始萎缩。这种器官是T细胞的大本营。人们30岁之后，许多组织开始变成脂肪，T细胞的数量也开始减少。不仅如此，随着年龄的增长，T细胞识别病原体的能力在减弱。
血液中不同免疫细胞的比例也在改变，髓质和淋巴样免疫细胞的比例将被扭曲，从而倾向于髓质免疫细胞。不仅如此，随着衰老免疫细胞数量的不断增加，意味着它们停止复制但是不会死亡。
身体中的任何细胞都会衰老，尤其是遭受突变的时候。这个时候细胞开始分泌炎性物质，标记自己以便免疫系统识别并清除，这种重要的抗癌以及伤口的愈合的机制在年轻的时候可以工作良好。但是，当太多的突变累积的时候，免疫细胞自己也会衰老，这就导致这个机制被打破了。衰老的免疫细胞被衰老的组织所释放的炎性因子吸引到组织，然后衰老的免疫细胞自己也开始释放炎性因子。所以它们不仅没有清除病变的组织，反而还会加剧组织的损伤。这种现象被称为“炎症衰老”（inflammaging）。
对于这种现象，伦敦大学的Arne Akbar说：“这是一个糟糕的正反馈，一场永远不会终结的毁灭之舞！”
一系列的实验表明，这个循环是由免疫系统开始的。免疫细胞的衰老会驱使其他组织衰老。明尼苏达大学的Laura Niedernhofer说：“这些细胞极度危险。”她的团队用基因的手段从小鼠的免疫系统中去除了重要的DNA修复酶，这些小鼠仍能健康地活到成年，但是无法修复积累的突变，这导致各种各样的免疫细胞开始衰老。一个月之后，越来越多的器官，比如肝和脾也开始衰老，并且这些器官显示出受损的信号。当人们把健康的免疫细胞输送给小鼠后，这种现象开始反转。她说：“所有这些证据暗示了，修复免疫系统的衰老特征可以防止或者减轻衰老导致的疾病。”
一些科学家从不同的角度尝试这么做了。许多的趋势暗示了对于免疫系统的非常短期的治疗可以带来长效的作用，这可以把治疗的副作用控制在最小。首先是一个用于处理衰老免疫细胞的方法，移除或者阻止它们分泌免疫因子。
Niedernhofer说：“衰老免疫细胞的数量取决于人们的长期习惯，你抽烟它们就变多，你锻炼它们就减少。”一些药物，比如达沙替尼——可以治疗一些癌症的药物。槲皮素——被作为一种抗氧化的膳食补充剂宣传，但是不是没有被作为药物批准。它们被认为可以减缓衰老的速度，一些临床研究表明它们对衰老相关的疾病有影响。Niedernhofer她自己也参与了一项关于败血病的临床试验，这种病随着年龄的增长会变得越来越致命。她的团队也做了一些试验用于确认哪种免疫细胞对衰老的影响最严重，用于设计更精确的疗法。“两种类型——T细胞的和自然杀伤细胞，它们是关键的竞争者。”她说。她打算从美国食药监批准的自然产物和药物中，根据它们在衰老过程中与免疫细胞相互作用的能力进行筛选。
Akbar认为，靶向炎症本身比靶向衰老的细胞更有用。他和他的同事用研究的化合物losmapimod对健康的志愿者做了一些实验。这个药物可以阻断参与炎症反应中的产生细胞因子的酶。他使用这个药物治疗的志愿者们4天，然后在一周内测试他们的皮肤对于注射的水痘病毒的反应。许多人这一生中都接触过这种病毒，它常常会引发带状疱疹。这种药物可以将老年志愿者的免疫应答恢复到和年轻人同样的水平。在一项未发布的研究中Akbar发现三个月后，皮肤仍然能保持强健。Akbar说：“暂时地阻断免疫应答同样可以增强老年患者对于流感一面的免疫应答。”
在一面接种前启动老年人的免疫系统的价值被一系列临床研究证实了，总部位于波士顿的龙卷风疗法公司的首席主管Joan Mannick领导了这项研究。他们测试了雷帕霉素类似物和其他有相似机制的药物，这类药物可以作用于免疫系统用于防止器官移植中出现的排异反应，也被用于一些癌症的治疗。这种药物阻遏mTOR酶，这种酶在一些生理反应中起到了重要的作用，但是随着年龄的增长会失调。在接种疫苗前几周，参与者被用足以避免副作用的小剂量的这种药物治疗。这种治疗方案可以提高疫苗的免疫应答，总体上提高免疫系统对抗病毒的能力。但是雷帕霉素也会影响代谢和引起一些容易被干扰的感染。所以Mannick希望测试可能有更安全作用的药物。“但是许多不同的方法都可以改善免疫系统。”她说。
恢复胸腺的活性来保持新的T细胞的产生或许是另一种办法。在西雅图的哈钦森癌症研究中心的免疫学家Jarrod Dudakov正在研究胸腺细胞的基本生物学特性，尝试去解决在它遭受攻击后要如何再生。他说：“这种对胸腺细胞的理解被用于临床还未试过早。”但是他认为，维持胸腺的活性来产生更多的各种各样的T细胞是基础的。
还有一个尝试是通过移植多能干细胞来使胸腺重生。但是位于加州托伦斯的Intervene Immune公司的首席科学家认为没必要等待这些长期项目出成果，因为有药物已经可以用了——合成的生长激素，这种药已经被认为可以使得胸腺再生。他将生长激素作为鸡尾酒疗法的一部分用于健康的受试者身上做了一个小研究。早期的研究结果表面，受试者展现出了更高的胸腺功能水平。不论是他们的表观遗传时钟，还是他们的衰老时钟都年轻了好几年。Fahy正在将这个研究扩展到更大规模的志愿者群体上，用于研究这是否能够提升人体的健康水平。
还有一些其他的非临床研究的进展，重新编码免疫细胞逆转细胞时钟来对抗衰老。这需要暂时地将细胞暴露在转录因子中，这种因子被认为可以诱导成熟细胞成为的多能状态。Sebastiano和他的同事在人类细胞中展示了修复衰老中表观遗传改变的过程。他们合作成立了一家初创公司，试图解决CAR-T疗法中的问题。CAR-T疗法通过体外编码T细胞从而摧毁病人的肿瘤，但是T细胞在输回病人体内之前首先会衰老。“在这一过程中使其变得更年轻可以使得治疗更加地有效。” Sebastiano说。
Florian的成果也关注如何在体内生成更健康的免疫细胞。血液中的造血干细胞会积累表观遗传的改变，他们所处的环境也会随着年龄的变化而变化。这导致了细胞中的蛋白排列地更加地对称，这个过程称之为极化，这使得造血干细胞比起形成淋巴样细胞会更倾向于形成髓质细胞。Florian在研究中用称之为CASIN的化合物进行了4天的治疗，阻止这一过程来修复极化，这可以帮助老鼠活得更长。团队将接受过CASIN治疗的老年老鼠的细胞移植到另一只没有接受治疗的老年老鼠体内，这只没有接受治疗的老年老鼠表现出了和接受了治疗的老年老鼠同样的生命延长的效果。Florian说：“这小小的一步有着巨大的影响。”Florian接下来希望进行临床实验，在首次实验中他希望药物在人们在接受了癌症化疗后用于恢复免疫系统。
免疫衰老的研究面临着一些挑战。其中有一点是所有的研究所共有的——无法准确测定衰老。 “我们不知道如何精准地在分子水平定量测量不同细胞中衰老的方法。” ，Sebastiano说：“我们没有生物标志物，这使得表征衰老减轻程度变得十分困难。”去年，一个学术界的财团聚在一起开始发展表征衰老的生物标志物，这对于科学家的抗衰老疗法获得监管机构的批准是非常重要的。
其他的困难在于不知道什么使一个免疫细胞独一无二。直到最近，证明一个免疫细胞亚型呆在哪个部位和它们如何随时间改变仍旧是非常困难的。
但是像单细胞RNA测序，一种可以定量测量一个细胞中基因表达水平的技术，加强了分析能力。一个关于老鼠和人类血液中免疫细胞的大研究去年十一月发表了，比如他们揭露了55个相关的细胞亚群中只有12个会随着年龄变化。
随着研究人员们的线索汇集起来，科学家们谨慎地希望免疫系统是改变机体衰老水平的钥匙。Florian说：“不要指望很快就能长生不老，但是发展的潜力是巨大的。”衰老的研究还需要很长时间。
词汇表：
sprightly adj. 活泼的
sleeker adj. 更平滑发亮的
rejuvenating n. 复壮
elixir n. 灵丹妙药
haematopoietic adj. 造血的
stem cells n. 干细胞
pervades v. 弥漫
composition n. 成分，构成
distorts v. 扭曲
drift n. 趋势
falter v. 衰弱
approaches n. 方法
intriguingly adv. 有趣的
seductive adj. 有吸引力的
perilous adj. 危险的
immunotherapy n.免疫疗法
enticing adj. 诱人的
fade v. 衰退
multitudinous adj. 众多的
susceptible adj. 易得病的
innate adj. 先天的
pathogen n. 病原体
marrow n. 髓
spawn v. 促生
lymphoid adj. 淋巴样的
myeloid adj. 髓系的
orchestrate v. 精心安排
a raft of 一系列的
thymus n. 胸腺
thymic adj. 胸腺的
puberty n. 青春期
crucible n. 严酷的考验
slashing adj. 猛烈的
diminishing v. 减少
infectious agents n. 传染性病原体
proportion n. 比例
skew v. 偏离
markedly adv. 显著地
inflammation n. 炎症
inflammatory adj. 炎性的
senescence n. 衰老
senescent adj. 衰老的
mutation n. 突变
flagging adj. 衰弱的
destruction n. 毁灭
accumulate v. 积累
inflammaging n. 炎症衰老
kicked off 开始
spleen n. 脾脏
mitigate v. 缓和
hint v. 暗示
tackle v. 处理
head on 直接
dasatinib n. 沙达替尼
antioxidant n. 抗氧化剂
dietary n. 膳食
contender n. 竞争者
screen v. 筛选
cytokine n.细胞因子
chickenpox n. 水痘
lingers v.逗留
manifest v. 显现出
shingles n.带状疱疹
restore v. 修复
robust adj. 强健的
priming v. 引发
demonstrated adj. 已经被证实的
executive n. 主管
analogue n. 类似物
rapamycin n. 雷帕霉素
dysregulated adj. 失调的
treatment regimen n.治疗策略
vaccine n.疫苗
susceptibility adj.易受影响性
metabolism n. 代谢
profile n. 属性
assaults n. 攻击
a broad repertoire of 大量广泛的
combat v. 战斗
pluripotent adj. 多能性的
eventual adj. 最终的
hormone n. 激素
epigenetic adj. 表观遗传的
transiently adv. 仅持续片刻地
counteract v. 中和
rack up 积累
symmetrically adv. 对称地
polarization n. 极化
differentiation n. 分化
chemotherapy n. 化疗
inability n. 无能
quantitative adj. 量化的
benchmark n. 基准
consortium n. 财团
consensus n. 共识
biomarker n. 生物标志物
pinning down 确定
revealed v. 揭示
subpopulation n. 亚群
lever n. 手段
原文链接：https://doi.org/10.1038/d41586-024-01274-3